Lafora Epilepsie

Die Epilepsie ist eine der häufigsten chronischen neurologischen Erkrankungen bei Hunden. Es wird angeführt, dass ungefähr 5 % aller Hunde von dieser Krankheit betroffen sind. Die Lafora Epilepsie ist eine erbliche Form der Epilepsie, die bei einigen Hunderassen auftritt. Zum ersten Mal wurde sie bei dem Rauhaardackel entdeckt. Zum Beispiel, in Großbritannien leiden an diese autosomal rezessive progressive Erkrankung mehr als 5 % der reinrassigen Rauhaardackel. Zu den weiteren Hunderassen, bei welchen man diese Erkrankung begegnet, sind z.B. Basset, Zwergpudel und Großpudel, Pointer, Welsh Corgi oder Beagle... Mit Bezug darauf, dass es zwischen einigen Rassen, die an Lafora-Epilepsie leiden, keine Verwandtschaft gibt, scheint es, dass diese Mutation wiederholt auftrat und durch Inzucht verbreitet wurde.

Die klinischen Symptome zeigen sich in der Regel im Alter von 5-6 Jahren oder später. Sie umfassen vor allem Myoklonien (unregelmäßige für Epilepsie typische heftige Muskelzuckungen) und mit der Zeit erhöht sich nicht nur die Häufigkeit der Anfälle und der unkontrollierten Zuckungen, es treten nach und nach noch weitere neurologische Symptome wie Ataxie, Blinzeln, Blindheit und Demenz auf. Bei den Anfällen können gewöhnlich auch Muskelrigidität, Lautäußerungen, Speichelfluss, Urinieren oder Bewusstseinsverlust auftreten. Der epileptische Anfall kann entweder spontan oder durch wechselnde Lichtverhältnisse, plötzliche Geräusche oder Bewegungen, besonders in der Nähe des Kopfes des Hundes ausgelöst werden.

Diese Form der Epilepsie ist unheilbar und fatal. Die Therapie ist zurzeit nur auf die Behandlung der Anfälle begrenzt. Durch geeignete Diät und Medikamente können die Anfälle unter Kontrolle gebracht werden.

Es wurde das NHLRC1-Gen, das für die Lafora-Epilepsie beim Beagle und Zwerg-Rauhaardackel verantwortlich ist, identifiziert. Im Dezember 2018 wurde die gleiche Mutation auch in Chihuahua gefunden. Die Dysfunktion des Gens führt zur Aggregation und Anhäufung von Polysacchariden und Bildung von Glykogen-Partikeln (so genannten Lafora-Körperchen - Lafora bodies). Das NHLRC1-Gen kodiert die E3-Ubiquitin-Proteinligase (Malin), die sich an der Regulierung des Laforins beteiligt. Einfach ausgedrückt, das NHLRC1-Gen beteiligt sich an dem Schutz von Zellgewebe vor Anhäufung von Kohlenhydraten. Durch die Mutation geht diese Schutzeigenschaft verloren. Die Lafora-Körperchen wachsen nach und nach in dem zentralen Nervensystem, wo sie neurotoxische Wirkung haben und werden auch im Gewebe von Muskeln, Haut, Leber und Herz abgelagert. Es handelt sich eigentlich um Störung des Glykogenstoffwechsels, die sich als progressive Myoklonusepilepsie demonstriert.

Das Gen erzeugt die instabile 12-mer Expantion (die Sequence wird aus zwölf Nukleotiden, die sich mehrmals wiederholen, bestanden). Ein gesunder Hund hat im Gen ein oder zwei 12-mer und er kann die Kombination tragen:

N2/N2 (er hat von jedem Elternteil zwei 12-mer geerbt),

N3/N3 (er hat von jedem Elternteil drei 12-mer geerbt),

N2/N3 (er hat von einem Elternteil zwei 12-mer und von zweitem Elternteil drei 12-mer).

Das mutierte Allel kann verschiedene Mengen des 12-mers aufweisen. Die gewohnte Anzahl von der Wiederholungen ist 19-26. Das mutierte Allel wird als P bezeichnet. Der Hund, der von Lafora Epilepsie behinderte wird, wird als P/P bezeichnet. Der Hund, der der Träger von Laforas Epilepsie ist, wird als N2 / P oder N3 / P bezeichnet.

Ein Gentest, durch welchen der Genotyp des Hundes bestimmt werden kann, wird allgemein empfohlen. Er kann dem Züchter bei Auswahl des potentiellen Zuchtpaars helfen, damit das Risiko der Geburt von betroffenen Welpen minimiert und dadurch auch diese Erkrankung aus der Zucht nach und nach eliminiert wird.

Lafora Epilepsie Mutation wird rezessiv vererbt. Betroffen sind Hunde, die zwei Kopien des mutierten Gens tragen (P/P). Hunde mit einer Kopie des mutierten Gens weisen keine klinischen Anzeichen der Krankheit, welche die Gesundheit beeinflussen, auf. Bei Deckung von zwei heterozygoten Hunden (N/P) werden theoretisch 25 % der Nachkommen völlig gesund (N/N), 50 % werden Träger der Krankheit sein (N/P) und 25 % der Nachkommen vererben das mutierte Allel von beiden Elternteilen (P/P) und werden an Lafora Epilepsie leiden.

copy von Genomia

Imerslund-Gräsbeck Syndrom (IGS) oder intestinale Cobalamin-Resorptionsstörung bei Beagle

Das Vitamin B12 (Cobalamin, Cbl) ist ein Mitglied der wasserlöslichen B-Vitamine. Die höheren Organismen sind nicht fähig das Vitamin B12 selbst zu synthetisieren und sind auf seine Aufnahme durch die Nahrung oder seine Synthese durch symbiotische Mikroorganismen angewiesen. Die Menschen gewinnen Cobalamin ausschließlich aus der tierischen Nahrung. Das Vitamin B12 ist unerlässlich für Zellvermehrung (Übertragung von Methyl-Resten bei der Thymin-Synthese und also auch bei der DNA-Synthese). Das Cobalamin ist besonders wichtig für die Funktion des Nervensystems und gesunde Blutbildung, obwohl ein Mangel an Cobalamin die meisten Organe mit Zellerneuerung betrifft. Das Vitamin B12 beteiligt sich auch auf Metabolismus von Methionin und Homocystein.

Die Resorption von Cobalamin aus der Nahrung uns sein Transport zu den Zielzellen ist ein komplizierter mehrstufiger Prozess und viele diese Stufen zeichnen sich durch erbliche Störungen aus.

Die intestinale Cobalamin-Malabsorption ist eine metabolische Störung, die bei Menschen und Tieren beschrieben wurde. Ist durch Wachstumsretardierung, Neutropenie, niedrige Serumcobalamin-Konzentration (Cbl) und nicht regenerative Anämie gekennzeichnet. Zu den weiteren Zeichen gehören chronische Inappetenz, megaloblastische Änderungen im Knochenmark, methylmalonische Azidurie und Homocysteinämie. Dieser Phänotyp kann durch Mutation von entweder AMN- oder CUBN-Genen verursacht werden. Die CUBN- (cubilin) und AMN- (amnionless) Proteine bilden einen Transmembrane-Proteinkomplex, der als „Cubam" bezeichnet wird. Dieser Rezeptor ist wichtig für die Resorption von Cobalamin aus dem Darmlumen. Eine Störung in einem der zwei Proteine führt zu der intestinale Malabsorption von Cobalamin. Die Cobalamin- Resorptionsstörung wurde bei einigen Hunderassen beschrieben. Bei dem Australischen Schäferhund und dem Riesenschnauzer wurden zwei Mutationen im AMN-Gen festgestellt (He et al 2003,2005).

Owczarek-Lipska et al. (2013) haben eine Mutation im CUBN-Gen als Hauptursache der intestinalen Malabsorption von Cobalamin bei der Border Collie identifiziert, die nachfolgend durch die Studie von Fyfe et al. (2013) bestätigt wurde. Die Mutation c.8392delC im CUBN-Gen verursacht Verschiebung des Leserahmens und Bildung eines vorzeitigen Stopkodons (p.Q2798Rfs * 3). Es wird vorausgesetzt, dass diese Mutation zum kompletten Verlust der Allelfunktion führt (Owczarek-Lipska et al. 2013).

Es wird vorausgesetzt, dass noch weitere Mutationen in den AMN- und CUBN-Genen im Zusammenhang mit diesem Phänotyp auch noch bei anderen Hunderassen entdeckt werden.

Drögemüller et al. (2013) haben die Sequenz der beiden Kandidatengene (AMN und CUBN) bei den betroffenen Hunden der Beagle-Rasse verglichen und die 1 bp Deletion im CUBN Gene als die Hauptursache der intestinalen Absorptionsstörung von Cobalamin bei dieser Rasse identifiziert. Die Mutation c.786delC im CUBN Gene verursacht die Verschiebung des Leserahmens und Bildung eines vorzeitigen Stop-Codons (p.Asp262Glufs*47). Es wird vorausgesetzt, dass diese Mutation zum kompletten Verlust der Allelfunktion führt (Drögemüller et al. 2013). Fyte et al. (2014) haben die Mutation c.786delC bei den betroffenen Beagle-Hunden bestätigt und ebenfalls wie Kook et al. (2014) bei einem betroffenen Hund identifiziert. Die Mutation c.786delC führt zur ernsteren Form der Erkrankung als zu dem IGS bei Border Collies (Fyfe 2014). Beim Beagle mit Cobalamin-Defizit entwickelt sich degenerative Lebererkrankung, die der Krankheit bei Lämmern mit verminderter Kobaltaufnahme, bekannt als Weißleberkrankheit, ähnlich ist (Drögemüller et al. 2013).

Die Hunde werden mit einer Cobalamin-Reserve in Leber geboren. Wenn aber das Cobalamin nicht aus der Nahrung ersetzt werden kann, wird diese Reserve sehr schnell im Laufe des postnatalen Wachstums verbraucht (Fyfe et al., 1991). Die klinischen Symptome der Cobalamin-Malabsorption entwickeln sich innerhalb der 6. bis 12. Lebenswoche und umfassen Wachstumsretardierung und chronische Inappetenz. Die betroffenen Hunde können noch weitere Symptome der Erkrankung wie Neutropenie, nicht regenerative Anämie, Anisozytose und Poikilozytose, megaloblastische Änderungen im Knochenmark, niedrige Seerumcobalamin-Konzentration, methylmalonische Azidurie und Homocysteinämie aufweisen. Die Nierenfunktion bei den betroffenen Tieren ist normal, aber Proteine mit niedrigem Molekulargewicht werden mit dem Urin ausgeschieden (Fyfe et al., 1991).

Bei gesunden Hunden wird das mit der Nahrung gewonnene Cobalamin (Cbl) auf den intrinsischen Faktor, Glykoprotein, der durch die Magenschleimhaut und das Pankreasgangepithel produziert wird, gebunden. Der Intrinsische Faktor (IF) im Komplex mit Cobalamin (Cbl) wird mittels der Enterozyt-Rezeptoren im distalen Jejunum und Ileum absorbiert. Die Symptome der intestinalen Cobalamin Malabsorption werden also durch die Absenz der Rezeptoren für den IF-Cbl-Kpmplex auf dem Bürstensaum der Darmzellen verursacht (Fyfe et al., 1991).

Die intestinale Malabsorption ist eine autosomal rezessive Erkrankung. Das bedeutet, dass sich die Krankheit nur bei den Hunden entwickelt, die den mutierten Gen von beiden Elternteilen vererbt haben; diese Hunde werden als P/P (positiv / positiv) gekennzeichnet. Die Träger dieses mutierten Gens (N/P, d.h. negativ / positiv) sind klinisch gesund, aber tragen die Krankheit auf seine Nachkömmlinge über. Falls zwei heterozygote Hunde (N/P) gepaart werden, wird theoretisch 25 % des Nachwuchs ganz gesund, 50 % werden Träger und 25 % vererben den mutierten Gen von beiden Elternteilen und werden an intestinale Malabsorption leiden (P/P).

MLS – Musladin-Leuke Syndrom

MLS ist eine erbliche Erkrankung, welche die Beagle Hunderasse betrifft. Dieses Syndrom beeinflusst die Entwicklung und Struktur des Bindegewebes und zeichnet sich durch schwere Haut- und Gelenkfibrose aus und betrifft auch das Herz. MLS wird durch eine Mutation im siebten Exon des ADAMTSL2 Gens (c.660C>T) am Fillibrin-1 Protein, der einen Hauptteil der Gewebe-Mikrofibrilen bildet, verursacht. Ein Punktaustausch führt zum Defekt im Leserahmen des Proteins und einer Substitution der Aminosäure Arginin für Zystein im Codon 221 und hat eine fatale Auswirkung auf seine Funktion.

MLS hat ganz spezifische Erscheinungen und es ist im Allgemeinen einfach den betroffenen Welpen schon im Alter von zwei bis vier Wochen zu identifizieren. Die mit MLS betroffenen Beagles haben kürzere Außendaumen und laufen aufrecht auf den vorderen Pfoten, das an die Haltung einer Balletttänzerin erinnert. Die betroffenen Hunde haben gegenüber den gesunden Tieren gespannte Haut, übergespannte Muskeln und Sehnen. Sie haben sehr gute Muskulatur und gegenüber den gesunden Hunden einen flacheren Schädel, größere Ohren und schräge Augen. Der Schwanz ist oft steif, ragt empor und hat manchmal auffällige „Knoten“. Die mit MLS betroffenen Hunde können extrem fröhlich und ungewöhnlich temperamentvoll sein. Das Syndrom verschlechtert sich allmählich im ersten Lebensjahr und danach stabilisiert sich der Zustand.

Die Krankheit wird rezessiv vererbt. Hunde, die zwei Kopien des mutierten Gens tragen, haben MLS, wobei die typischen Symptome sehr unterschiedlich ausgeprägt sein können. Hunde, die eine Kopie des mutierten Gens tragen, haben keine äußeren Zeichen, die die Gesundheit beeinflussen.

Falls zwei Heterozygoten gepaart werden, werden 25 % der Nachkommen ganz gesund, 50 % der Nachkommen werden Träger der Mutation und 25 % der Nachkommen vererben das mutierte Allel von beiden Eltern und werden mit MLS betroffen. Die molekular-genetische Untersuchung ermöglicht Feststellung der Anwesenheit oder Absenz der Mutation und Bestimmung der möglichen Übertragung der Krankheit.

Zerebellare Abiotrophie beim Beagle

NCCD

Zerebellare Abiotrophie (NCCD) ist eine neurodegenerative Krankheit, die bei einigen Hunderassen, inkl. Beagle beschrieben wurde. 

Die NCCD ist eine Krankheit, die durch eine Reihe von klinischen Symptomen charakterisiert ist und eine Dysfunktion des Kleinhirns, wie asymmetrische Ataxie, breitbeinige Stellung, Gleichgewichtsstörungen und Zittern des Körpers verursacht. Bei Beagle zeigen sich die neurologischen Symptome schon im Alter von ungefähr drei Wochen. Die betroffenen Welpen weisen eine abnormal weite Stellung der Beine, Gleichgewichtsstörungen, unsymmetrischen Gang und ist unfähig die Geschwindigkeit und Umfang der Bewegungen zu koordinieren. Die meisten mit NCCD betroffenen Welpen werden kurz nachdem die ersten Anzeichen dieser Krankheit diagnostiziert sind, eingeschläfert. 

Bei den histopathologischen Hauptbefunden am Kleinhirn, die diese Krankheit bei Beagle charakterisieren, handelt es sich um fortschreitende Degeneration von Kleinhirnzellen, die zum Verlust der Purkinjezellen und sekundären Läsionen in der Granularschicht führen. 

Die NCCD bei Beagle ist durch eine Mutation c.5855_5862de SPTBN2 (Forman et al., 2012) verursacht.

Die klinischen Symptome der zerebellaren Abiotrophie sind auch bei anderen Rassen - Rhodesischer Ridgeback, Samoyed, Irish Setter bekannt. Bei diesen Rassen wurde bisher keine kausale Mutation gefunden. Die beschriebene Mutation im GRM1 Gen ist mit neonataler zerebbellarer Ataxie (BNAt) bei der Rassee Coton de Tulear verbunden.

NCCD Mutation beim Beagle wird rezessiv vererbt. Betroffen sind Hunde, die zwei Kopien des mutierten Gens tragen (P/P). Hunde mit einer Kopie des mutierten Gens weisen keine klinischen Anzeichen der Krankheit, welche die Gesundheit beeinflussen, auf. Bei Deckung von zwei heterozygoten Hunden (N/P) werden theoretisch 25 % der Nachkommen völlig gesund (N/N), 50 % werden Träger der Krankheit sein (N/P) und 25 % der Nachkommen vererben das mutierte Allel von beiden Elternteilen (P/P) und werden an NCCD leiden.